肝素

1916年，美国John Hopkins大学的Jay Mclean首先从动物肝脏中发现了一种具有抗凝血作用的物质，命名为肝素。之后发现肝素存在于哺乳动物的许多脏器中，目前药用肝素多有猪肠黏膜和猪、牛肺中提取。分子量为5-30kDa，平均分子量约12kDa。

肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的存在。AT-Ⅲ是血浆中正常存在的蛋白质，可抑制内源性及共同通路中活化的凝血因子，是凝血因子Ⅱa（凝血酶）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。AT-Ⅲ与这些凝血因子通过精氨酸-丝氨酸肽键结合，形成AT-Ⅲ-凝血因子复合物而是因子灭活，肝素可使此反应速率加快千倍以上。肝素通过AT-Ⅲ灭活因子Ⅸa/Ⅱa时，必须同时与AT-Ⅲ和凝血因子结合形成三元复合物，而灭活因子Ⅹa时，仅需与AT-Ⅲ结合（如下图）。

除抗凝作用外，肝素还具有以下作用：①使血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL，发挥调血脂作用；②抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。③抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；④抑制血小板聚集（可能通过抑制凝血酶产生的间接作用）等。

低分子量肝素

低分子量肝素（LMWH）是从普通肝素中分离或有普通肝素降解后得到的短链制剂，一般分子量低于7kDa，临床常用制剂有依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素等。肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT-Ⅲ结合形成三元复合物，对Ⅹa灭活则只需与AT-Ⅲ结合。因LMWH分子链较短，几乎不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，故主要对Ⅹa发挥作用（见上图）。LMWH具有以下特点：①抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值高，分子量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越强，导致抗血栓作用与致出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血风险；②抗凝血因子Ⅹa活性的半衰期长。③被美国食品及药物管理局(FDA)定义为妊娠B类药物，不通过胎盘，不引起畸形和新生儿出血，孕期安全；不分泌于乳汁，哺乳期安全。

第二代低分子量肝素

贝米肝素，与第一代低分子量肝素相比，由于平均分子量更低（3.6kDa），抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血因子Ⅱa活性比值更高，发生血小板减少症和出血的风险更小，半衰期更长，抗凝血因子Ⅹa活性更持久，生物利用度更高。因此，一支3500IU的贝米肝素约等于7000IU第一代低分子量肝素的效果。

合成肝素衍生物

磺达肝癸钠是一种以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成的戊多糖。经抗凝血酶介导对因子Ⅹa发挥抑制作用，由于其聚合体长度短而完全不抑制凝血酶，于肝素和LMWH相比，该药发生血小板减少症和出血的风险明显降低。一支2.5mg的磺达肝癸钠约等于10000IU第一代低分子量肝素的效果。

总结

普通肝素的作用较复杂且能产生明显的出血倾向等副作用。低分子量肝素不仅有较强的抗凝效果，而且半衰期长，引起出血倾向等副作用少，所以更适用于临床应用。现将各种低分子量肝素总结对比如下表。